Cuộc sống của hai chị em bị xáo trộn khi Lilo nhận nuôi một "con chó" kỳ lạ từ trại cứu hộ động vật. Con vật đó thực chất là Thí nghiệm 626, hay còn gọi là Stitch (lồng tiếng bởi Chris Sanders, người lồng tiếng cho Stitch trong bản hoạt hình gốc), một sinh vật ngoài hành tinh được tạo ra bởi nhà khoa học điên rồ Dr. Jumba Jookiba (Zach Galifianakis) với mục đích gây hỗn loạn. Stitch là một "quả bóng hủy diệt" không thể kiểm soát, nhưng Lilo lại coi cậu bé là người bạn thân nhất mà cô hằng mong ước.